Profesor Paul Rivers (Sean Penn) dan istrinya Mary (Charlotte Gainsbourg) perkawinannya sedang berada antara hidup dan mati. Paul sedang sekarat dan menunggu transplantasi jantung, sedangkan istrinya berharap hamil meskipun dengan inseminasi buatan.
Sementara Cristina Peck (Naomi Watts), yang telah dewasasejak melalui masa lalu yang kurang baik, adalah kakak perempuan tersayang Claudia (Clea DuVall), istri yang baik bagi Michael (Danny Huston) dan ibu yang disayangi dua bocah perempuan. Kehidupan keluarga itu selalu dilingkupi oleh harapan dan kebahagiaan.
Di lain pihak, jauh di bawah standar sosial ekonomi, mantan penipu Jack Jordan (Benicio Del Toro) dan istrinya, Marianne (Melissa Leo) berjuang untuk memenuhi kebutuhan anak-anak mereka. Jack sendiri menguatkan komitmennya terhadap agama.
Sebuah kecelakaan tragis menghubungkan para pasangan itu. Akibatnya, Paul berhadapan dengan kematiannya, Cristina mengambil keputusan untuk kehidupan masa kini dan masa depannya, dan keyakinan Jack diuji. Jika keseimbangan spiritual berhasil dilakukan oleh salah satu dari mereka, akan membawa dampak yang baik bagi yang lainnya. Namun keinginan untuk hidup dan naluri untuk memberi semangat pada orang lain, menyisakan hadiah yang sesungguhnya di antara mereka.
Film 21 Grams ini merupakan karya Alejandro Gonzales Inarritu yang film pertamanya, Amores perros, mendapat kehormatan diputar di Festival Film Internasional Cannes 2000. Film debut sutradara itu juga masuk nominasi Academy Award untuk kategori Film Berbahasa Asing Terbaik.
